Mulholland Drive (2001) nie miał być filmem. Miał być serialem telewizyjnym, emitowanym przez amerykańska stację ABC (która wcześniej emitowała Twin Peaks). David Lynch napisał scenariusz, dostał zgodę i pieniądze na realizację, nakręcił pilota i... spotkał go zimny prysznic kiedy pilot został odrzucony. Najpierw okazało się, że jest za długi, potem ABC narzekało na wiek Watts i Harring, nielinearny styl opowiadania, palenie papierosów przez Ann Miller i zblizenie na psią kupę w jednej ze scen. ABC planowało ewentualną emisję pilota po dokonaniu kilku zmian w formie filmu telewizyjnego. Lynch w wywiadach mówił, że to koniec i nic z tego nie będzie.

Po kilku miesiącach pilota zdecydowała się odkupić francuska stacja Canal+. Lynch dopisał 18 stron scenariusza, nakręcono nowe sceny i w maju 2001 roku w Cannes odbyła się premiera kinowa filmowej wersji Mulholland Drive. O dziwo film okazał się największym kinowym sukcesem Lyncha zarówno wśród krytyków jak i wśród publiczności. W październiku miała miejsce premiera amerykańska i w pierwszy weekend film zarobił 587,591 $. W sumie na całym świecie film zarobił ponad 20 mln $. Wiele nagród dostał nie tylko film, ale i odtwórcy głównych ról i sam Lynch - w tym nagroda w Cannes dla najlepszego reżysera. Film okazał się także przepustką do kariery dla Naomi Watts. Zaśpiewane w filmie Llorando (hiszpańska wersja "Crying" Roya Orbisona) w wykonaniu Rebekah del Rio zapewniło jej pierwszy kontrakt płytowy.

Młoda kobieta traci pamięć w wypadku samochodowym na Mulholland Drive. Półprzytomna znajduje schronienie w luksusowym apartamencie, do którego następnego dnia wprowadza się początkująca aktorka. Kobieta przedstawia się jako Rita. Dziewczyny zaprzyjaźniają się. Obie bohaterki usiłują dowiedzieć się kim jest Rita, odnajdująca w torebce znaczną sumę pieniędzy oraz tajemniczy niebieski klucz. Bohaterki próbują rozwikłać zagadkę. Natrafiają jednak na nowe pytania i tajemnice. Jednocześnie poznajemy perypetie reżysera, Adama, którego mafia usiłuje zmusić do zmiany obsady w filmie.

Iskrą, która zapoczątkowała Mulholland Drive to ta nazwa. Ta nazwa na znaku drogowym przelotnie oświetlona światłami przejeżdżającego samochodu. Mulholland Drive to droga biegnąca wzdłuż góry Santa Monica w Los Angeles, wyglądająca pięknie tak za dnia jak i nocą, z której roztacza się widok na dolinę z jednej strony a na Hollywood z drugiej. Nocą droga ta wygląda bardzo tajemniczo. Jest mroczna, niezmienna od lat. To tajemnicza droga.

Mam nadzieję, że widzom spodoba się przejażdżka Mulholland Drive. Mam również nadzieję, że intuicja o której mówiliśmy wcześniej zadziała. To mechanizm który posiadamy do wyczuwania rzeczy, które niezupełnie potrafimy przekazać słowami. Abstrakcje mogą egzystować w kinie i dla mnie to jego największa siła. Uwielbiam poczucie abstrakcji i mam nadzieję, że inni również. Wiem, że ludzie to zrozumieją.

Pilot serialu posiada otwarte zakończenie. Puszcza się w ruch wiele rzeczy, ale nie zamyka się drzwi. Nakręciliśmy pilota równocześnie kręcąc Prosta Historię i w ostatniej chwili dowiedzieliśmy się, że musi mieć ograniczoną długość trwania. Nie podobało mi się to, co musieliśmy z nim zrobić zgodnie z warunkami ABC. Tak czy owak, znienawidzili go, a to otwarło drogę do innych możliwości i - jak mówiłem wcześniej - niektóre rzeczy muszą być zrobione w określony sposób i ta nie była zakończona, miała w sobie jeszcze potencjał. Zjawił się Perre Edelman i spytał mnie, czy może obejrzeć pilota i z ciężkim sercem mu odmówiłem, bo nie podobał mi się pilot w tej wersji. Ponowił prośbę i powiedziałem "Okay, Pierre". Obejrzał pilota i bardzo mu się spodobał. I tak jak jedna rzecz prowadzi do drugiej, pojawiła się możliwość zrobienia z tego filmu kinowego. Potem miałem kilka tygodni paniki, ponieważ nie miałem pomysłów na zakończenie historii. Ale któregoś wieczora, siedziałem w fotelu i pomysły przypłynęły i wiedziałem jak mam to zrobić. To był cudowny wieczór. Pomysły przychodzą wilowątkowo. Nie wiesz, co się zdarzy, dopóki wszystkie pomysły nie złożą się w całość. Opowieść dyktuje jak powinna być opowiedziana. Każda historia jest inna, tak więc każda historia przemawia do ciebie inaczej.